一文背诵 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床核查科学该中心的 van Zeijl 最近对脑瘤的（最初）基本功能外科治疗透过了系统对简要，文章发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发伤寒率仍快速增长增长，以外 IIa-c 期和 III 期伤寒患的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期伤寒患的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期伤寒患，治疗仍是外科治疗的典范，但无论如何改进术式，仅仅使用治疗都很难进一步大幅提很低求生率，才会来使基本功能外科治疗手段。

系统对靶向外科治疗和免疫反应疗法已被声称适当，科学研究者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除脑瘤的无关 II/III 期乳癌，以评估（最初）基本功能外科治疗对长期性脑瘤的。

基本功能外科治疗

基本功能外科治疗的乳癌主要集之中在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的伤寒患，大部分乳癌针对长期性 II 期伤寒患或 IV 期伤寒患。外科治疗方式以外转肌肉注射、免疫反应外科治疗、干扰素、抗生素、抗击 CTLA-4 特异性、抗击 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物（详述图 1）。

图 1 脑瘤系统对外科治疗的发展

1． 转肌肉注射

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病脑瘤的标准外科治疗方案，之中位求生为 5.6～11 年初。由于既往科学研究样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫反应外科治疗

免疫反应疗法是通过激活伤寒患免疫反应系统对、增强免疫反应转发来对抗击前列腺癌，应用大环境良好。由于脑瘤是免疫反应原性强悍的前列腺癌之一，近数十年该领域科学研究广泛应用， 1995 年干扰素 a（IFNa）被核准用作基本功能外科治疗，2011 年开始免疫反应检查点类似物逐渐兴起，这些免疫反应疗法有更很低的底物率、更长的后生求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 干扰素

IFNa 外科治疗后半期脑瘤的效果并未取得声称，FDA 核准 IFNa 用作基本功能外科治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验中（RCT），该试验中显示很低低剂量 IFNa 并能更长无复发求生（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对小得多（n = 280）且科学研究显示药剂危险性很强。不久的 RCTs 和其他科学研究都未能声称 IFNa 能更长远期无移往求生（DMFS）和 OS。

该药剂实际上歧异的另一个原因就是其非常严重的危险性效用非常严重降低了伤寒患的求生能量密度。未来科学研究应致力于辨识受益于 IFN 外科治疗的亚组一些人，以可能会无预见一些人接受不必要的外科治疗。以外发现树脂（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和呼吸道M-伤寒患的 RFS 和 DMFS。

注记 1 打算透过或已透过时的长期性脑瘤基本功能外科治疗的 III 期乳癌

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相符合辨别性科学研究起始站OS, RFS, QoL, 危险性状态R透过时整整20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹唑

相符合1年很低低剂量拆分IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

状态

C

透过时整整

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹唑

相符合

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

状态

F

透过时整整

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母唑

相符合

1 年很低低剂量拆分 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

状态

R

透过时整整

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母唑

相符合

抗抑郁药

起始站

OS, RFS

状态

R

透过时整整

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹唑和抗抑郁药最简单纳武唑

相符合

1 年纳武唑和抗抑郁药最简单伊匹唑

起始站

OS, RFS

状态

C

透过时整整

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相符合

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 安全性

状态

C

透过时整整

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年达迪罗尼或曲美替尼

相符合

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, 安全性

状态

C

透过时整整

2018

注记

R-招募，C-废弃，F-透过时，PEG-树脂转化，IFN-干扰素，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生外科治疗

2) 抗生素

脑瘤抗生素可诱导持续性的免疫反应底物以阻止移往。脑瘤蛋白注记达多种不同的无关免疫反应，最理想的抗生素是能包含所有无关免疫反应可让免疫反应递呈蛋白（APC）辨识并诱导充分的免疫反应转发。早期免疫反应表征和诱导的低低剂量相对极强，此时抗生素确实很好地发挥效用。

利用诱导蛋白导致的抗生素是典M-的个体转化外科治疗，但合成这些抗生素耗时很长，这给同种异体抗生素的应用遗留下来了空间。既往乳癌显示以外的同种异体抗生素的欠佳，有些甚至确实有害，而诱导抗生素大环境良好，2014 年 Wilgenhof 等利用诱导树突状蛋白（DC）外科治疗 III/IV 期术后伤寒患，6.4 年之中位随访期再次有 1/3 伤寒患后生求生且超过 50% 的伤寒患存活。

3) 抗击 CTLA-4 特异性

蛋白危险性 T 蛋白无关免疫反应 4（CTLA-4）是免疫反应检查点激素类似物，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 蛋白功能，进而削弱伤寒患自身的免疫反应底物。伊匹唑可以抑制作用 CTLA-4 效用，促进 T 蛋白还原和再生。临床医师需要警惕伊匹唑的副效用，最常见的不良底物以外腹泻、胃炎、内分泌系统对副底物（如下丘脑机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度劳累。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 均显示伊匹唑显著大幅提很低 III-IV 期伤寒患之中位 OS，28.5% 的伤寒患疾伤寒取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹唑用作 III 和 IV 期不可切除脑瘤伤寒患的外科治疗。以外有数项乳癌仍在透过，以科学研究不同低剂量伊匹唑针对不同已确定伤寒患的。

4) 抗击 PD-1 特异性

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白注记面的 T 蛋白共抑制作用激素。短时间组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制作用过度的免疫反应转发，维持免疫反应耐受。脑瘤蛋白注记达 PD-L1 并能抑制作用 T 蛋白还原和再生，抗击 PD-1 特异性并能抑制作用这一效用。

相比伊匹唑，抗击 PD-1 特异性的副效用较少时有发生但危险性相当，主要的副效用以外腹泻、胃炎、HIV甚至肝衰竭、内分泌疾伤寒、肾炎、肾功能减退以及咳嗽、瘙痒症等皮肤危险性底物。

2015 年 EMA 核准抗击 PD-1 特异性纳武唑和帕母唑用作外科治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，次年 FDA 核准共同应用纳武唑和伊匹唑外科治疗后半期脑瘤。科学研究声称纳武唑显著大幅提很低 BRAF 野生M-伤寒患的 OS 和 PFS，随后工程技术卓有成效了数项无关乳癌非常抗击 PD-1 特异性与抗击 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 特异性用作可切除后半期脑瘤伤寒患的，以外试验中仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的脑瘤伤寒患实际上 BRAF 特异性，特异性与年均有关。激活的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过激活丝裂原还原蛋白嘌呤（MAPK）通路在蛋白再生之中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸嘌呤。

科学研究显示 BRAF 类似物威罗菲尼和达迪罗尼并能所致 III-IV 期 BRAF 特异性的伤寒患导致强烈的转发，但 6～8 年初后伤寒患则会出现耐药和疾伤寒令人满意，这种耐药大部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 特异性（详述图 2）。

共同应用 BRAF 类似物和 MEK 类似物并能更长 PFS 和 OS，增加底物率。常见的药剂副底物以外关节痛、劳累、神经性、恶心和腹泻，BRAF 类似物还能所致肤危害，如咳嗽、乳胶、过度射影，甚至皮肤。

图 2 BRAF 类似物时有发生耐药的原理

最初基本功能外科治疗

最初基本功能外科治疗不仅能有所改善单一的预后，还能大幅提很低治疗切除率和局部控制率，其并能通过监测底物和术后伤寒理透过评估，对最初基本功能外科治疗不转发的伤寒患可以改用更合适的妥善处理。长期性脑瘤的最初基本功能外科治疗还处在早期阶段，以免疫反应外科治疗为主，以外干扰素、抗击 CTLA-4 特异性、抗击 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，无关乳癌仍在透过之中。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被核准用作外科治疗后半期脑瘤。T-VEC 并能在蛋白之中激活并兴奋这些蛋白导致粒蛋白-巨噬蛋白集落兴奋因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（最初）基本功能外科治疗在后半期脑瘤的良好引起了广泛应用的注目，大家都在翘首期望 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期试验中辨别到的不良惨案直接影响伤寒患生活能量密度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生能量密度的评估。

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编辑： 汪宇慧